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Agnieszka Owczarczyk-Saczonek, Natalia Zdanowska, Ewa Wygonowska, Waldemar Placek Abteilung für Dermatologie, sexuell übertragbare Krankheiten und klinische Immunologie, Ermland-Masuren-Universitäten in Olsztyn, Polen Newsletter: Agnieszka Owczarczyk-Saczonek, Dermatologie, Sex Abteilung für übertragbare Krankheiten und klinische Immunologie, Universität Ermland und Masuren, Olsztyn, Polen.Wojska Polskiego 30, Olsztyn, 10-229, PolnischTel +48 89 6786670 Fax +48 89 6786641 E-Mail [email protected] Zusammenfassung: Hyaluronsäure (HA) ist ein Glykosaminoglykan, ein natürlicher Bestandteil der extrazellulären Matrix.Die gleiche Struktur des Moleküls in allen Organismen ist sein Hauptvorteil, da es die geringste Möglichkeit hat, in Immunogenität umgewandelt zu werden.Daher ist es aufgrund seiner Biokompatibilität und Stabilität an der Implantationsstelle die ideale Formulierung, die der Verwendung als Füllstoff am nächsten kommt.Dieser Artikel enthält eine Diskussion des zugrunde liegenden Mechanismus der negativen Immunantwort von HA sowie des Reaktionsmechanismus nach der Impfung gegen SARS-CoV-2.Gemäß der Literatur haben wir versucht, die nachteilige Immunantwort mit systemischen Manifestationen in HA zu systematisieren.Das Auftreten unvorhersehbarer Reaktionen auf Hyaluronsäure weist darauf hin, dass sie nicht als neutral oder nicht allergen angesehen werden kann.Änderungen in der chemischen Struktur von HA, Zusatzstoffen und individueller Neigung bei Patienten können die Ursache für unvorhersehbare Reaktionen sein, die zu schwerwiegenden gesundheitlichen Folgen führen können.Besonders gefährlich sind Zubereitungen unbekannter Herkunft, schlechter Reinigung oder mit bakterieller DNA.Daher sind eine langfristige Nachsorge der Patienten und die Auswahl von FDA- oder EMA-zugelassenen Präparaten sehr wichtig.Patienten wissen oft nicht, welche Folgen billigere Operationen haben, die von Menschen ohne entsprechendes Wissen mit nicht registrierten Produkten durchgeführt werden, daher sollte die Öffentlichkeit aufgeklärt und Gesetze und Vorschriften eingeführt werden.Schlüsselwörter: Hyaluronsäure, Füllstoffe, verzögerte Entzündung, autoimmunes/autoinflammatorisches Adjuvans-induziertes Syndrom, SARS-CoV-2
Hyaluronsäure (HA) ist ein Glykosaminoglykan, ein natürlicher Bestandteil der extrazellulären Matrix.Es wird von dermalen Fibroblasten, Synovialzellen, Endothelzellen, glatten Muskelzellen, Adventitiazellen und Oozyten produziert und in den umgebenden extrazellulären Raum freigesetzt.1,2 Die gleiche Molekülstruktur in allen Organismen ist sein Hauptvorteil, der mit dem geringsten Risiko der Immunogenität verbunden ist.Die Biokompatibilität und Stabilität des Implantationsorts machen es zu einer nahezu idealen Wahl für die gesamte Füllerserie.Durch die mechanische Dehnung des Gewebes nach der Injektion und anschließender Aktivierung von Hautfibroblasten hat es den wesentlichen Vorteil, die Produktion von neuem Kollagen anregen zu können.2-4 Hyaluronsäure ist stark hydrophil, hat die besonderen Eigenschaften, Wassermoleküle zu binden (mehr als das 1000-fache ihres Eigengewichts) und bildet eine ausgedehnte Konformation mit einem riesigen Volumen im Vergleich zum Gewicht.Es kann auch bei sehr geringen Konzentrationen Kondenswasser bilden.Kleber.Es bewirkt, dass das Gewebe schnell mit Feuchtigkeit versorgt und das Volumen der Haut erhöht wird.3,5,6 Darüber hinaus können die Feuchtigkeitsversorgung der Haut und das antioxidative Potenzial von Hyaluronsäure die Regeneration der Hautzellen fördern und die Kollagenproduktion stimulieren.5
Im Laufe der Jahre wurde beobachtet, dass die Popularität kosmetischer Verfahren mit Substanzen wie HA weiter zugenommen hat.Laut Daten der International Society of Aesthetic Plastic Surgery (ISAPS) wurden im Jahr 2019 mehr als 4,3 Millionen kosmetische Eingriffe mit HA durchgeführt, eine Steigerung von 15,7 % im Vergleich zu 2018. Die American Society of Dermatology (ASDS) berichtet, dass Dermatologen 2,7 durchgeführt haben Millionen Hautfüller-Injektionen im Jahr 2019. 8 Die Durchführung solcher Verfahren entwickelt sich zu einer sehr profitablen Form der bezahlten Aktivität.Aufgrund fehlender Gesetze und Vorschriften in vielen Ländern/Regionen bieten daher immer mehr Menschen solche Dienstleistungen an, normalerweise ohne angemessene Ausbildung oder Qualifikation.Darüber hinaus gibt es konkurrierende Formulierungen auf dem Markt.Sie sind möglicherweise billiger, von geringerer Qualität und wurden nicht von der FDA oder EMA zugelassen, was ein Risikofaktor für die Entwicklung neuer Arten von Nebenwirkungen ist.Laut einer in Belgien durchgeführten Studie enthielten die meisten der 14 getesteten mutmaßlich illegalen Proben viel weniger Produkte als auf der Verpackung angegeben.9 In vielen Ländern gibt es Grauzonen illegaler kosmetischer Eingriffe.Darüber hinaus werden diese Verfahren nicht registriert und es werden keine Steuern gezahlt.
Daher gibt es in der Literatur viele Berichte über unerwünschte Ereignisse.Diese unerwünschten Ereignisse führen in der Regel zu erheblichen Diagnose- und Behandlungsproblemen und unvorhersehbaren Folgen für die Patienten.7,8 Überempfindlichkeit gegen Hyaluronsäure ist besonders wichtig.Die Pathogenese einiger Reaktionen ist noch nicht vollständig aufgeklärt, daher ist die Terminologie in der Literatur nicht einheitlich, und viele Konsensmeinungen zum Umgang mit Komplikationen haben solche Reaktionen noch nicht aufgenommen.10,11
Dieser Artikel enthält Daten aus der Literaturrecherche.Identifizieren Sie Bewertungsartikel, indem Sie PubMed mit den folgenden Begriffen durchsuchen: Hyaluronsäure, Füllstoffe und Nebenwirkungen.Die Suche läuft bis zum 30. März 2021. 105 Artikel gefunden und 42 davon analysiert.
Hyaluronsäure ist nicht organ- oder artspezifisch, daher ist davon auszugehen, dass sie keine allergischen Reaktionen hervorruft.12 Es ist jedoch wichtig zu bedenken, dass das injizierte Produkt auch Zusatzstoffe enthält und Hyaluronsäure durch bakterielle Biosynthese gewonnen wird.
Es wurde auch gezeigt, dass individuelle Neigungen bei Patienten mit HLA-B*08- und DR1*03-Haplotypen zu einem Risiko verzögerter, immunvermittelter Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hautfüllern führen können.Diese Kombination von HLA-Subtypen ist mit einer fast vierfachen Erhöhung der Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen verbunden (OR 3,79).13
Hyaluronsäure existiert in Form von Multipartikeln, ihr Aufbau ist einfach, aber sie ist ein multifunktionales Biomolekül.Die Größe von HA beeinflusst den gegenteiligen Effekt: Es kann entzündungsfördernde oder entzündungshemmende Eigenschaften haben, die Zellmigration fördern oder hemmen und die Zellteilung und -differenzierung aktivieren oder stoppen.14-16 Leider gibt es keinen Konsens über die Aufspaltung von HA.Der Begriff für Molekülgröße.14,16,17
Bei der Verwendung von HMW-HA-Produkten ist zu beachten, dass die natürliche Hyaluronidase deren Abbau auslöst und die Bildung von LMW-HA fördert.HYAL2 (auf der Zellmembran verankert) spaltet HA mit hohem Molekulargewicht (>1 MDa) in 20 kDa große Fragmente.Darüber hinaus fördert die Entzündung bei Beginn einer HA-Überempfindlichkeit deren weiteren Abbau (Abbildung 1).
Bei HA-Produkten kann es einige Unterschiede in der Definition der Molekülgröße geben.Beispielsweise gelten für eine Gruppe von Juvederm-Produkten (Allergan) Moleküle >500 kDa als LMW-HA und >5000 kDa als HMW-HA.Dies wirkt sich auf die Verbesserung der Produktsicherheit aus.18
In einigen Fällen kann HA mit niedrigem Molekulargewicht (LMW) Überempfindlichkeit verursachen 14 (Abbildung 2).Es gilt als entzündungsförderndes Molekül.Es ist reichlich vorhanden an Orten des aktiven Gewebeabbaus, zum Beispiel löst es nach einer Verletzung Entzündungen aus, indem es Toll-like-Rezeptoren (TLR2, TLR4) beeinflusst.14-16,19 Auf diese Weise fördert LMW-HA die Aktivierung und Reifung dendritischer Zellen (DC) und stimuliert verschiedene Zelltypen zur Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie IL-1β, IL-6, IL-12 , TNF-α und TGF-β, steuert die Expression von Chemokinen und Zellmigration.14,17,20 LMW-HA kann als gefahrenbezogenes molekulares Modell (DAMP) fungieren, um angeborene Immunmechanismen zu initiieren, ähnlich wie bakterielle Proteine oder Hitzeschockproteine.14,21 CD44 dient als eine Form der Rezeptormustererkennung für LMW-HA.Es kommt auf der Oberfläche aller menschlichen Zellen vor und kann mit anderen Liganden wie Osteopontin, Kollagen und Matrix-Metalloproteinasen (MMP) interagieren.14,16,17.
Nachdem die Entzündung abgeklungen ist und die Reste des geschädigten Gewebes durch Makrophagen eliminiert wurden, wird das LMW-HA-Molekül durch CD44-abhängige Endozytose entfernt.Im Gegensatz dazu ist eine chronische Entzündung mit einem Anstieg der Menge an LMW-HA verbunden, sodass sie als natürliche Biosensoren für den Zustand der Gewebeintegrität angesehen werden können.14,20,22,23 Die Rolle des CD44-Rezeptors von HA wurde in Studien zur Regulation von Entzündungen unter In-vivo-Bedingungen nachgewiesen.In Mausmodellen für atopische Dermatitis hemmt die Anti-CD44-Behandlung die Entwicklung von Erkrankungen wie kollageninduzierter Arthritis oder Hautschäden.vierundzwanzig
HA mit hohem Molekulargewicht (HMW) ist in intakten Geweben üblich.Es hemmt die Produktion entzündungsfördernder Mediatoren (IL-1β, IL-8, IL-17, TNF-α, Metalloproteinasen), reduziert die TLR-Expression und reguliert die Angiogenese.14,19 HMW-HA beeinflusst auch die Funktion von Makrophagen, die für die Regulierung verantwortlich sind, indem es ihre entzündungshemmende Aktivität stimuliert, um lokale Entzündungen zu verbessern.15,24,25
Die Gesamtmenge an Hyaluronsäure bei einer 70 kg schweren Person beträgt etwa 15 Gramm, und ihre durchschnittliche Umsatzrate beträgt 5 Gramm pro Tag.Etwa 50 % der Hyaluronsäure im menschlichen Körper ist in der Haut konzentriert.Seine Halbwertszeit beträgt 24-48 Stunden.22,26 Daher beträgt die Halbwertszeit von unmodifizierter natürlicher HA, bevor sie schnell durch Hyaluronidase, natürliche Gewebeenzyme und reaktive Sauerstoffspezies gespalten wird, nur etwa 12 Stunden.27,28 Die HA-Kette wurde entwickelt, um ihre Stabilität zu verlängern und größere und stabilere Moleküle mit einer längeren Verweildauer im Gewebe (etwa mehrere Monate) und mit ähnlicher Biokompatibilität und viskoelastischen Fülleigenschaften zu produzieren.28 Crosslinking beinhaltet einen höheren Anteil an kombiniertem HA mit Molekülen mit niedrigem Molekulargewicht und einen geringeren Anteil an HA mit hohem Molekulargewicht.Diese Modifikation verändert die natürliche Konformation des HA-Moleküls und kann seine Immunogenität beeinflussen.18
Das Vernetzen umfasst hauptsächlich das Vernetzen von Polymeren, um kovalente Bindungen zu bilden, die hauptsächlich (-COOH)- und/oder Hydroxyl-(-OH)-Gerüste umfassen.Bestimmte Verbindungen können die Vernetzung fördern, wie 1,4-Butandioldiglycidylether (BDDE) (Juvederm, Restylane, Princess), Divinylsulfon (Captique, Hylaform, Prevelle) oder Diepoxyoctan (Puragen).29 Allerdings werden die Epoxygruppen von BDDE nach der Reaktion mit HA neutralisiert, sodass im Produkt nur Spuren von nicht umgesetztem BDDE (< 2 Teile pro Million) zu finden sind.26 Vernetztes ha-Hydrogel ist ein äußerst anpassungsfähiges Material, das zur Bildung von 3D-Strukturen mit einzigartigen Eigenschaften (Rheologie, Abbau, Anwendbarkeit) führen kann.Diese Eigenschaften fördern die leichte Verteilung des Produkts und stimulieren gleichzeitig die Produktion von molekularen Komponenten der extrazellulären Matrix.30,31<>
Um die Hydrophilie des Produktes zu erhöhen, fügen einige Hersteller weitere Verbindungen wie Dextran oder Mannit hinzu.Jeder dieser Zusatzstoffe kann zu einem Antigen werden, das die Immunantwort stimuliert.
Gegenwärtig werden HA-Präparate aus spezifischen Streptococcus-Stämmen durch bakterielle Fermentation hergestellt.(Streptococcus equi oder Streptococcus zooepidemicus).Im Vergleich zu bisher verwendeten Präparaten tierischen Ursprungs verringert es das Risiko einer Immunogenität, kann jedoch die Kontamination von Proteinmolekülen, bakteriellen Nukleinsäuren und Stabilisatoren nicht beseitigen.Sie können zu Antigenen werden und die Immunantwort des Wirts stimulieren, wie z. B. eine Überempfindlichkeit gegenüber HA-Produkten.Daher konzentrieren sich Technologien zur Herstellung von Füllstoffen (wie Restylane) auf die Verringerung der Produktkontamination.32
Einer anderen Hypothese zufolge wird die Immunantwort auf HA durch eine Entzündung verursacht, die durch bakterielle Biofilmbestandteile verursacht wird, die bei der Injektion des Produkts auf das Gewebe übertragen werden.33,34 Biofilm besteht aus Bakterien, ihren Nährstoffen und Metaboliten.Es umfasst hauptsächlich die wichtigsten nicht pathogenen Bakterien, die gesunde Haut oder Schleimhäute besiedeln (z. B. Dermatobacterium acnes, Streptococcus oralis, Staphylococcus epidermidis).Diese Der Stamm wurde durch den Polymerase-Kettenreaktionstest bestätigt.33-35
Aufgrund ihrer einzigartigen langsam wachsenden Eigenschaften und ihrer als kleine Kolonien bezeichneten Varianten ist es oft schwierig, Krankheitserreger in Kultur zu identifizieren.Außerdem kann ihr Stoffwechsel im Biofilm verlangsamt werden, was dazu beiträgt, die Wirkung von Antibiotika zu vermeiden.35,36 Darüber hinaus ist die Fähigkeit, die extrazelluläre Matrix aus extrazellulären Polysacchariden (einschließlich HA) zu bilden, ein präventiver Faktor für die Phagozytose.Diese Bakterien können viele Jahre inaktiv bleiben, dann durch äußere Faktoren aktiviert werden und eine Reaktion auslösen.35-37 Makrophagen und Riesenzellen werden normalerweise in der Nähe dieser Mikroorganismen gefunden.Sie können schnell aktiviert werden und eine Entzündungsreaktion induzieren.38 Bestimmte Faktoren, wie bakterielle Infektionen mit Bakterienstämmen, die in ihrer Zusammensetzung Biofilmen ähneln, können ruhende Mikroorganismen durch Mimikry-Mechanismen aktivieren.Die Aktivierung kann auf Schäden zurückzuführen sein, die durch ein anderes Hautfüllerverfahren verursacht wurden.38
Es ist schwierig, zwischen Entzündungen und verzögerter Überempfindlichkeit, die durch bakterielle Biofilme verursacht werden, zu unterscheiden.Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Operation, unabhängig von der Dauer, eine rote sklerotische Läsion auftritt, sollte der Biofilm sofort vermutet werden.38 Es kann asymmetrisch und symmetrisch sein und kann manchmal alle Stellen betreffen, an denen HA während der Operation verabreicht wird.Auch bei negativem Kulturergebnis sollte ein Breitbandantibiotikum mit guter Penetration in die Haut eingesetzt werden.Treten fibröse Knötchen mit zunehmendem Widerstand auf, handelt es sich wahrscheinlich um ein Fremdkörpergranulom.
HA kann auch Entzündungen durch den Mechanismus von Superantigenen stimulieren.Diese Reaktion erfordert nicht die Anfangsstadien der Entzündung.12,39 Superantigene lösen 40 % der anfänglichen T-Zellen- und möglicherweise klonalen NKT-Aktivierung aus.Die Aktivierung dieser Lymphozyten führt zu einem Zytokinsturm, der durch die Freisetzung großer Mengen entzündungsfördernder Zytokine wie IL-1β, IL-2, IL-6 und TNF-α40 gekennzeichnet ist.
Schwere Lungenentzündung, oft begleitet von schwerem Lungenversagen, ist ein Beispiel für eine pathologische Reaktion auf bakterielles Superantigen (Staphylokokken-Enterotoxin B), das die von Fibroblasten im Lungengewebe produzierte LMW-HA erhöht.HA stimuliert die Produktion von IL-8- und IP-10-Chemokinen, die eine wichtige Rolle bei der Rekrutierung von Entzündungszellen in die Lunge spielen.40,41 Ähnliche Mechanismen wurden im Verlauf von Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und Lungenentzündung beobachtet.Die erhöhte Produktion von COVID-19.41 LMW-HA führt zu einer Überstimulation von CD44 und der Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen und Chemokinen.40 Dieser Mechanismus lässt sich auch bei Entzündungen beobachten, die durch Biofilmbestandteile verursacht werden.
Als die Herstellungstechnologie für Füllstoffe 1999 noch nicht so präzise war, wurde das Risiko einer verzögerten Reaktion nach HA-Injektion auf 0,7 % bestimmt.Nach der Einführung hochreiner Produkte sank die Inzidenz solcher Nebenwirkungen auf 0,02 %.3,42,43 Die Einführung von HA-Fillern, die hohe und niedrige HA-Ketten kombinieren, führte jedoch zu höheren AE-Prozentsätzen.44
Die ersten Daten zu solchen Reaktionen erschienen in einem Bericht über die Verwendung von NASHA.Dies ist eine Erythem- und Ödemreaktion mit Infiltration und Ödem in der Umgebung, die bis zu 15 Tage anhält.Diese Reaktion wurde bei 1 von 1400 Patienten beobachtet.3 Andere Autoren haben über länger anhaltende entzündliche Knötchen berichtet, die bei 0,8 % der Patienten auftraten.45 Sie betonten die Ätiologie im Zusammenhang mit einer durch bakterielle Fermentation verursachten Proteinkontamination.Die Häufigkeit von Nebenwirkungen liegt laut Literatur bei 0,15–0,42 %.3,6,43
Bei der Anwendung des Zeitstandards gibt es viele Versuche, die Nebenwirkungen von HA zu klassifizieren.46
Bittermann-Deutsch et al.klassifizierte die Ursachen von Nebenwirkungen und Komplikationen nach Operationen mit Hyaluronsäure-basierten Präparaten.Sie beinhalten
Die Expertengruppe versuchte, das Ansprechen auf Hyaluronsäure anhand des Zeitpunkts des Auftretens nach der Operation zu definieren: „früh“ (< 14 Tage), „spät“ (> 14 Tage bis 1 Jahr) oder „verzögert“ (> 1 Jahr).47-49 Andere Autoren unterteilten das Ansprechen in früh (bis zu einer Woche), mittel (Dauer: eine Woche bis zu einem Monat) und spät (mehr als einen Monat).50 Gegenwärtig werden verspätete und verzögerte Reaktionen als eine Einheit betrachtet, die als verzögerte Entzündungsreaktion (DIR) bezeichnet wird, da ihre Ursachen normalerweise nicht klar definiert sind und Behandlungen nicht mit der Ursache zusammenhängen.42 Die Klassifizierung dieser Reaktionen kann basierend auf der Literatur vorgeschlagen werden (Abbildung 3).
Vorübergehende Ödeme an der Injektionsstelle unmittelbar nach der Operation können auf den Mechanismus der Histaminfreisetzung bei Patienten zurückzuführen sein, die zu allergischen Reaktionen vom Typ 1 neigen, insbesondere bei Patienten mit Hauterkrankungen in der Vorgeschichte.51 Nur wenige Minuten nach der Verabreichung werden die Mastzellen mechanisch geschädigt und setzen entzündungsfördernde Mediatoren frei, die Gewebeödeme und Windballenbildung verursachen.Kommt es zu einer Mastzell-Reaktion, reicht in der Regel eine Antihistaminika-Therapie aus.51
Je größer die durch Schönheitsoperationen verursachten Hautschäden sind, desto größer sind die Ödeme, die sogar 10-50 % betragen können.52 Laut randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Patiententagebüchern wird die Häufigkeit von Ödemen nach Restylane-Injektion auf 87 % der Studie geschätzt 52,53
Die Bereiche im Gesicht, die besonders anfällig für Ödeme zu sein scheinen, sind die Lippen-, Periorbital- und Wangenpartie.52 Um das Risiko zu verringern, wird empfohlen, auf den Einsatz großer Mengen von Füllstoffen, Infiltrationsanästhesie, aktive Massage und stark hygroskopische Präparate zu verzichten.Zusatzstoffe (Mannit, Dextran).52
Ödeme an der Injektionsstelle, die einige Minuten bis 2-3 Tage andauern, können durch die Hygroskopizität von HA verursacht werden.Diese Reaktion wird normalerweise im Perilip- und Periorbitalbereich beobachtet.49,54 sollte nicht mit einem Ödem verwechselt werden, das durch einen sehr seltenen Mechanismus einer sofortigen allergischen Reaktion (Angioödem) verursacht wird.49
Nach Injektion von Restylane (NASHA) in die Oberlippe wurde ein Fall von Überempfindlichkeit gegen Angioödem beschrieben.Allerdings nahm der Patient auch 2 % Lidocain ein, was ebenfalls Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen kann.Die systemische Gabe von Kortikosteroiden führte zum Abklingen des Ödems innerhalb von 4 Tagen.32
Die sich schnell entwickelnde Reaktion kann auf eine Überempfindlichkeit gegenüber der Proteinrückstandskontamination von HA-synthetisierenden Bakterien zurückzuführen sein.Die Wechselwirkung zwischen dem injizierten HA und den verbleibenden Mastzellen im Gewebe ist ein weiterer Mechanismus zur Klärung des Phänomens der unmittelbaren Reaktion.Der CD44-Rezeptor auf der Oberfläche von Mastzellen ist der Rezeptor für HA, und diese Wechselwirkung kann für ihre Migration wichtig sein.32,55
Die Behandlung umfasst die sofortige Verabreichung von Antihistaminika, systemischem GCS oder Epinephrin.46
Der erste von Turkmani et al. veröffentlichte Bericht beschrieb Frauen im Alter von 22 bis 65 Jahren, die sich einer HA-Operation unterzogen hatten, die von verschiedenen Unternehmen hergestellt wurde.39 Die Hautläsionen äußern sich durch Erythem und schmerzhaftes Ödem an der Filler-Injektionsstelle im Gesicht.In allen Fällen beginnt die Reaktion 3-5 Tage nach einer grippeähnlichen Erkrankung (Fieber, Kopfschmerzen, Halsschmerzen, Husten und Müdigkeit).Darüber hinaus hatten alle Patienten in den 4 Jahren vor dem Auftreten von Symptomen an verschiedenen Teilen des Gesichts eine HA-Verabreichung (2- bis 6-mal) erhalten.39
Das klinische Erscheinungsbild der beschriebenen Reaktion (Erythem und Ödem oder Urtikaria-ähnlicher Ausschlag mit systemischen Manifestationen) ähnelt der Typ-III-Reaktion – einer Pseudoserumkrankheitsreaktion.Leider gibt es in der Literatur keine Berichte, die diese Hypothese bestätigen.Ein Fallbericht beschreibt einen Patienten mit einer Hautausschlag-ähnlichen Läsion während des Sweet-Syndroms, was ein pathologisches Zeichen ist, das 24–48 Stunden nach der HA-Verabreichungsstelle auftritt.56
Einige Autoren glauben, dass der Mechanismus der Reaktion auf einer Typ-IV-Überempfindlichkeit beruht.Die vorherige HA-Injektion stimulierte die Bildung von Gedächtnislymphozyten, und die anschließende Verabreichung des Präparats löste schnell eine Reaktion von CD4+-Zellen und Makrophagen aus.39
Der Patient erhielt 5 Tage lang täglich 20–30 mg Prednisolon oder 16–24 mg Methylprednisolon oral.Dann wurde die Dosis für weitere 5 Tage reduziert.Nach 2 Wochen verschwanden die Symptome der 10 Patienten, die orale Steroide erhielten, vollständig.Die verbleibenden vier Patienten hatten weiterhin leichte Ödeme.Hyaluronidase wird für einen Monat nach Auftreten der Symptome angewendet.39
Nach der Injektion von Hyaluronsäure können laut Literatur viele Spätkomplikationen auftreten.Jeder Autor klassifizierte sie jedoch basierend auf klinischer Erfahrung.Es wurde kein einheitlicher Begriff oder eine einheitliche Klassifizierung entwickelt, um solche Nebenwirkungen zu beschreiben.Der Begriff Continuous Intermittent Delayed Swelling (PIDS) wurde 2017 von brasilianischen Dermatologen definiert. 57 Beleznay et al.führten 2015 einen weiteren Begriff zur Beschreibung dieser Pathologie ein: verzögert einsetzender Knoten 15,58 und Snozzi et al.: fortgeschrittenes Entzündungsreaktionssyndrom (LI).58 Im Jahr 2020 wurde ein weiterer Begriff vorgeschlagen: verzögerte Entzündungsreaktion (DIR).48
Chunget al.betonte, dass DIR vier Arten von Reaktionen umfasst: 1) DTH-Reaktion (richtig bezeichnet: verzögerte Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion);2) Fremdkörpergranulomreaktion;3) Biofilm;4) atypische Infektion.Die DTH-Reaktion ist eine verzögerte zelluläre Immunentzündung, die eine Reaktion auf Allergene ist.59
Nach verschiedenen Quellen kann gesagt werden, dass die Häufigkeit dieser Reaktion variabel ist.Kürzlich veröffentlichte er ein Papier, das von israelischen Forschern verfasst wurde.Sie bewerteten die Anzahl unerwünschter Ereignisse in Form von DIR basierend auf dem Fragebogen.Der Fragebogen wurde von 334 Ärzten ausgefüllt, die HA-Injektionen verabreicht haben.Die Ergebnisse zeigten, dass bei fast der Hälfte der Personen keine DIR diagnostiziert wurde, und 11,4 % gaben an, dass sie diese Reaktion mehr als 5 Mal beobachtet hatten.48 Im Zulassungstest zur Beurteilung der Unbedenklichkeit sind die durch die von Allergan hergestellten Produkte ausgelösten Reaktionen gut dokumentiert.Nach 24-monatiger Einnahme von Juvederm Voluma® berichteten etwa 1 % der 103 überwachten Patienten über ähnliche Reaktionen.60 Während einer 68-monatigen retrospektiven Überprüfung von 4702 Eingriffen wurde bei 0,5 % der Patienten ein ähnliches Reaktionsmuster beobachtet.Juvederm Voluma® wurde bei 2342 Patienten angewendet.15 Ein höherer Prozentsatz wurde beobachtet, wenn Juvederm Volbella®-Produkte in der Tränenrille und im Lippenbereich verwendet wurden.Nach durchschnittlich 8 Wochen hatten 4,25 % (n=17) Rezidive, die bis zu 11 Monate anhielten (durchschnittlich 3,17 Episoden).42 Die jüngste Analyse von mehr als tausend Patienten, die sich einer Vycross-Behandlung für eine 2-jährige Nachsorge mit Fillern unterzogen, zeigte, dass die Inzidenz von verzögerten Knötchen 1 % betrug.57 Die Antworthäufigkeit von Chung et al. auf den Bericht ist sehr kritisch.Nach Berechnungen prospektiver Studien betrug die Inzidenz der verzögerten Entzündungsreaktion 1,1 % pro Jahr, während sie in retrospektiven Studien weniger als 1 % im Zeitraum von 1 bis 5,5 Jahren betrug.Nicht alle gemeldeten Fälle sind tatsächlich DIR, da es keine genaue Definition gibt.59
Eine verzögerte Entzündungsreaktion (DIR) als Folge der Verabreichung von Gewebefüllstoff tritt mindestens 2–4 Wochen oder später nach der Injektion von HA auf.42 Die klinischen Manifestationen sind in Form wiederkehrender Episoden von lokalen soliden Ödemen, begleitet von Erythem und Druckschmerz, oder subkutanen Knötchen an der HA-Injektionsstelle.42,48 Die Knötchen können sich warm anfühlen und die umgebende Haut kann violett oder braun sein.Die meisten Patienten haben gleichzeitig Reaktionen in allen Teilen.Wenn Sie zuvor HA verwendet haben, ist dies unabhängig von der Art des Füllstoffs oder der Anzahl der Injektionen ein wichtiger Faktor, der die klinischen Manifestationen widerspiegelt.15,39 Hautläsionen treten häufiger bei Menschen auf, die zuvor große Mengen HA injiziert haben.43 Außerdem ist das begleitende Ödem nach dem Aufwachen am deutlichsten und bessert sich im Laufe des Tages leicht.42,44,57 Einige Patienten (~40 %) haben gleichzeitig systemische grippeähnliche Manifestationen.fünfzehn
Diese Reaktionen können mit der Kontamination von DNA, Protein und bakteriellem Endotoxin zusammenhängen, selbst wenn die Konzentration viel geringer ist als die von HA.15 LMW-HA kann jedoch auch direkt oder über verwandte infektiöse Moleküle (Biofilme) in genetisch anfälligen Personen vorhanden sein.15,44 Das Auftreten von Entzündungsknoten in einer gewissen Entfernung von der Injektionsstelle, die Resistenz der Krankheit gegen eine langfristige Antibiotikabehandlung und der Ausschluss von Infektionserregern (Kultur und PCR-Test)) lassen jedoch den Verdacht auf die Rolle von Biofilmen aufkommen .Darüber hinaus weisen die Wirksamkeit der Hyaluronidase-Behandlung und die Abhängigkeit von der HA-Dosis auf den Mechanismus der verzögerten Überempfindlichkeit hin.42,44
Eine Reaktion aufgrund einer Infektion oder Verletzung kann zu einem Anstieg des Interferonspiegels im Serum führen, was eine vorbestehende Entzündung verschlimmern kann.15,57,61 Darüber hinaus stimuliert LMW-HA CD44- oder TLR4-Rezeptoren auf der Oberfläche von Makrophagen und dendritischen Zellen.Es aktiviert sie und liefert costimulatorische Signale an T-Zellen.15,19,24 Entzündliche Knötchen im Zusammenhang mit DIR treten innerhalb von 3 bis 5 Monaten nach der Injektion von HMW-HA-Füllstoff (mit entzündungshemmenden Eigenschaften) auf, der sich dann zersetzt und in LMW-HA mit entzündungsfördernden Eigenschaften umwandelt.fünfzehn
Der Beginn der Reaktion wird meistens durch einen anderen Infektionsprozess (Sinusitis, Harnwegsinfektion, Atemwegsinfektion, Zahninfektion), Gesichtsverletzungen und zahnärztliche Eingriffe ausgelöst.57 Diese Reaktion wurde ebenfalls durch eine Impfung verursacht und trat aufgrund von Menstruationsblutungen wieder auf.15, 57 Jede Episode kann durch infektiöse Auslöser verursacht werden.
Einige Autoren haben auch die genetische Veranlagung von Personen mit den folgenden Subtypen beschrieben, darauf zu reagieren: HLA B * 08 oder DRB1 * 03,4 (4-faches erhöhtes Risiko).13,62
DIR-bedingte Läsionen sind durch entzündliche Knötchen gekennzeichnet.Abzugrenzen sind sie von Knötchen, Abszessen (Erweichungen, Schwankungen) und granulomatösen Reaktionen (harte entzündliche Knötchen) durch Biofilme.58
Chunget al.schlagen vor, HA-Produkte für Hauttests vor dem geplanten Eingriff zu verwenden, obwohl die Zeit, die für die Interpretation der Testergebnisse erforderlich ist, sogar 3-4 Wochen betragen kann.59 Sie empfehlen solche Tests ausdrücklich bei Personen, die unerwünschte Ereignisse hatten.ist mir schon mal aufgefallen.Wenn der Test positiv ist, sollte der Patient nicht erneut mit demselben HA-Filler behandelt werden.Es kann jedoch nicht alle Reaktionen beseitigen, da sie normalerweise durch Auslöser verursacht werden, wie z. B. Begleitinfektionen, die jederzeit auftreten können.59
Postzeit: 28. September 2021